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徐放  男  博导  中国科学院深圳先进技术研究院
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脑联接图谱研究组介绍


17世纪的英国诗人约翰·多恩写过一篇名作《没有人是一座孤岛（No Man is an Island）》：

没有人是一座孤岛，
可以自全，
每个人都是大陆的一片；
如果海水冲刷掉一个土块，
欧洲就变小一寸，
国民拥有的土地也便减小一寸；
任何人的死亡都是我的损失，
因为我是人类的一员，
因此，不要问丧钟为谁而鸣，
它就为你而鸣。
在新冠疫情的这几年，也许我们对此深感共鸣，没有人是一座孤岛，可以独善其身。
就如同人与人之间紧密联系的社交网络，大脑内的神经元也通过相互联接，形成复杂的网络以进行信息的传递和功能的行使。2022年11月4日，《科学》杂志推出大脑联接特刊，并以《没有神经元是一座孤岛（No Neuron is an Island）》为题发表编辑评论，强调大脑并不只是细胞的简单堆叠，脑内的每个神经元通过广泛延伸的突起联接了几千个其他神经元，包括它附近以及远在其他脑区的神经元，神经信号在这些联接通路上有序传递，协调操控完成身体功能、行为和思想。
神经科学领域一个较大的研究方向便是从动物具体的认知与行为出发，如感觉、运动、睡眠、本能行为、学习记忆等，通过假说驱动（hypothesis-driven），借助于环路示踪、光电监测与调控等前沿技术去观察和干预这些认知与行为，探索特定基因、特定细胞类型、特定环路联接方式与认知行为的关联性与因果性。所见即所得的显微成像技术是一个重要的研究手段。受限于光学显微镜视场大小的限制，通常每次仅选取百微米至一毫米以内的区域的神经元结构和放电活动，整合多种技术手段，对多个区域综合分析认知行为相关的神经环路。
在过去的几年时间内，我们建立了一支跨学科交叉研究的团队，发展出强大的高通量显微成像技术管线（Xu et al., Nature Biotechnology 2021），并受益于深圳市对于脑科学研究的大力支持。我们深感可以践行另一种研究范式：以大规模神经环路示踪为出发，在整脑以至全身的范围内，大规模解析神经元之间的联接通路，然后通过数据驱动（data-driven），从而解析这些神经环路所承载的认知行为。
在中国科学院深圳先进技术研究院、深圳市脑解析与脑模拟重大科技基础设施，我们正在努力的研究方向包括：

1. 鼠脑联接图谱

1986年，Sydney Brenner领导实验室以《虫子的思想（The Mind of a Worm）》作为副标题发表了一篇论文，使用电子显微镜测绘了一只线虫所有302个神经元的全联接组，试图解读线虫的思想。Sydney Brenner在2002年获得了诺贝尔生理学与医学奖，他有一句著名的语录：“科学的进步依赖于新技术，新发现，新的理念，并且大致以此为序。”近10年来涌现的多种新技术使科学家相信，我们也许可以解读一只小鼠的思想。2020年，25位著名科学家联名在《细胞》杂志发表了一篇评述文章《小鼠的思想（The Mind of a Mouse）》，提出了针对小鼠进行全连接组测绘的愿景。
小鼠作为实验室应用最为广泛的模式动物，其大脑重量约为0.4克，拥有大约7000万个神经细胞。科学家们希望使用电子显微镜，花费数年至数十年时间，采集1000 PB的数据，构建鼠脑联接组，并期待鼠脑联接组所体现的的生物智能基本原理可以指导构建更加高效的人工智能系统。而利用我们研究组开发的VISoR成像技术，可以在0.5小时内完成全脑微米分辨率的光学显微成像，通量大大优于电子显微镜。将分辨率提升至突触的精度，成像时间需要增大5个数量级，似乎只是需要10台显微镜连续工作几个月就可以完成的事情，并不是可望而不可即。那么剩下的事情就是如何把理论变为现实了。
我们将以绘制突触解析度的小鼠全联接组为目标，发展生物制样、成像、数据分析相关技术，帮助对小鼠思想的测绘。相信在10~15年左右的时间内，人们将会看到鼠脑的全联接图谱得到解析。

2. 猴脑联接图谱

猕猴在进化亲缘关系、大脑沟回与分区结构方面都与人类非常接近，是研究脑智能与脑疾病的最佳模式动物系统。网上还流传有一些灵长类动物玩游戏、刷抖音的视频，其行为与人类十分相似，体现了灵长类动物极其聪慧的智能。

猕猴的大脑重量接近100克，拥有数十亿个神经细胞，比人脑只小一个数量级。应用VISoR成像技术，我们已经实现了在100个小时内完成全脑微米级分辨率的图像数据收集。在这种分辨率下，我们可以追踪单根神经元的轴突纤维，完成神经元完整形态的重建。这项高通量图谱绘制流程被命名为SMART，相关论文于2021年12月作为《Nature Biotechnology》杂志的封面论文发表，并得到了媒体的广泛关注（央视新闻频道、英国每日邮报报道、DeepTech深科技报道）。

我们将继续应用SMART技术，在中国脑计划、深圳市支持下，以单神经元及其轴突的分辨率，解析猕猴丘脑-皮层投射环路以及更广泛的联接图谱。

3. 人脑联接图谱

人脑研究受到的技术限制更多。针对遗体捐献的大脑，使用高场强的磁共振成像，可以采集到毫米分辨率的图像。目前对于人脑最高分辨率的联接图谱是基于扩散磁共振成像（dMRI）技术，分辨率为毫米量级，可以帮助我们了解脑内数百个脑区之间粗略的联接关系。而采用我们实验室的VISoR成像技术，有望达到微米级的分辨率，呈现全脑单个细胞形态。
在最乐观的估计下，我们正在发展的技术将有望使这个分辨率提升数万倍（以像素数计算），即达到各项同性的20~50微米水平。并且期待能够针对特定类型的少量神经元，将分辨率提升到神经元单细胞和单轴突的分辨率。

脑图谱解析对于全人类都是一个非常具有挑战性的研究课题。美国针对脑图谱研究启动的BICCN、BICAN项目耗资数十亿美元，中国脑计划也进行了数亿元的投入，我们期待能够沿着在这个方向上贡献出不可被忽视的力量。

4. 脑图谱科普

通俗地说，我们所做的事情是在给大脑画地图。离开了地图和导航，我们在现代社会寸步难行，类似地，想要深入理解大脑、治疗脑疾病，也需要一幅完整、清晰的大脑地图。这个领域依然是非常新，不为公众所了解，我们希望能够传播脑图谱、脑科学相关的知识，在严肃科学的同时，也希望做些有点意思的事情。

腾讯游戏开发者大会（TGDC 2022）演讲：公众号报道（指尖互联，探秘大脑——脑科学功能游戏之旅），视频回放（从1:05:28开始）。

格致论道讲坛（澳门 2023）：先把大脑变透明，再给它画一张超清地图，B站视频回放。


研究背景：

研究组致力于获取和分析神经系统的多尺度结构与活动的海量数据信息，揭示神经系统信息处理的机制和原理，进而启发新一代人工智能算法和疾病诊疗技术。

得益于世界各国对于脑科学研究的大力支持，伴随着半导体、光学、生物学、化学、计算科学与技术的发展，脑图谱相关技术得到了快速的发展，人类距离揭示大脑的结构奥秘越来越近。我们结合组织器官透明化技术及全脑高分辨荧光成像，研发了一系列高通量全脑成像技术，可以获得大脑及其它器官的完整三维全景图像，清晰呈现其全部细胞结构。

通过自主研发的显微成像技术，我们在国际首次解析非人灵长类亚细胞长程投射介观联接图谱。该论文于2021年12月在Nature Biotechnology 作为封面论文发表，并得到了媒体的广泛关注和分别报道，包括：央视新闻频道、中国生物物理学会微信公众号及BioArt公众号、中国科学院官网、中国科学报、科技日报、英国每日邮报、Deeptech深科技等。

招生招聘方向：

  1. 生物技术研发：

    相关专业：高分子材料、生物化学、分子生物学、神经生物学、病理学等。

    研究内容：生物组织化学处理以及生物或化学荧光标记。涉及对生物样品进行取材、包埋、透明化、荧光染色、分子标记等各阶段进行技术研发和应用。

  2. 光学显微镜研发：

    相关专业：光学、机械工程、电子信息、生物医学工程等。

    研究内容：研发光片显微镜、超分辨显微镜、微型内窥镜、双光子显微镜等。涉及光路搭建、光机械部件设计、软硬件控制、系统集成调试等。

  3. 算法与软件开发：

    相关专业：计算机科学与技术、电子信息、软件工程等。

    研究内容：进行图像大数据（TB~PB级别）的处理、人工智能分析。包括图像的智能配准、融合、分割、聚类、分类、可视化等算法研发，以及微信小程序、Web、客户端软件开发。主要基于C++、Python，也有Matlab、Java。

招生专业与方向

   
招生专业
071006-神经生物学
085400-电子信息
086000-生物与医药
招生方向
脑环路图谱
生物显微成像解析神经环路
生物医学图像处理，计算机视觉

出版信息

   
发表论文
[1] Yang, ChaoYu, Shen, Yan, Qi, Xiaoyang, Ding, Lufeng, Xiao, Yanyang, Zhu, Qingyuan, Wang, Hao, Xu, Cheng, Lau, PakMing, Zhou, Pengcheng, Xu, Fang, Bi, GuoQiang. IsoVISoR: Towards 3D Mesoscale Brain Mapping of Large Mammals at Isotropic Sub-micron Resolution. NEUROSCIENCE BULLETIN. 2025, 第 11 作者  通讯作者  41(2): 344-348, http://dx.doi.org/10.1007/s12264-024-01316-w.
[2] Chen, Gaowei, Lai, Shishi, Jiang, Shaolei, Li, Fengling, Sun, Kaige, Wu, Xiaocong, Zhou, Kuikui, Liu, Yutong, Deng, Xiaofei, Chen, Zijun, Xu, Fang, Xu, Yu, Wang, Kunhua, Cao, Gang, Xu, Fuqiang, Bi, GuoQiang, Zhu, Yingjie. Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing. NEURON[J]. 2024, 第 11 作者112(16): http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2024.06.004.
[3] XuHui Li, Wantong Shi, ZhiXia Zhao, Takanori Matsuura, JingShan Lu, Jingmin Che, QiYu Chen, Zhaoxiang Zhou, Man Xue, Shun Hao, Fang Xu, GuoQiang Bi, BongKiun Kaang, Graham L Collingridge, Min Zhuo. Increased GluK1 Subunit Receptors in Corticostriatal Projection from the Anterior Cingulate Cortex Contributed to Seizure‐Like Activities. ADVANCED SCIENCE[J]. 2024, 第 11 作者11(39): https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11497107/.
[4] Yang, ChaoYu, Shen, Yan, Qi, Xiaoyang, Ding, Lufeng, Xiao, Yanyang, Zhu, Qingyuan, Wang, Hao, Xu, Cheng, Lau, PakMing, Zhou, Pengcheng, Xu, Fang, Bi, GuoQiang. IsoVISoR: Towards 3D Mesoscale Brain Mapping of Large Mammals at Isotropic Sub-micron Resolution. NEUROSCIENCE BULLETIN. 2024, 第 11 作者  通讯作者  http://dx.doi.org/10.1007/s12264-024-01316-w.
[5] Gaowei Chen, Shishi Lai, Guo Bao, Jincan Ke, Xiaogao Meng, Shanshan Lu, Xiaocong Wu, Hua Xu, Fengyi Wu, Yu Xu, Fang Xu, GuoQiang Bi, Guangdun Peng, Kuikui Zhou, Yingjie Zhu. Distinct reward processing by subregions of the nucleus accumbens. CELL REPORTS[J]. 2023, 第 11 作者42(2): http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112069.
[6] Li, XiaoWei, Ren, Yi, Shi, DongQing, Qi, Lei, Xu, Fang, Xiao, Yanyang, Lau, PakMing, Bi, GuoQiang. Biphasic Cholinergic Modulation of Reverberatory Activity in Neuronal Networks. NEUROSCIENCE BULLETIN[J]. 2023, 第 5 作者39(5): 731-744, http://dx.doi.org/10.1007/s12264-022-01012-7.
[7] Chen, Gaowei, Lai, Shishi, Bao, Guo, Ke, Jincan, Meng, Xiaogao, Lu, Shanshan, Wu, Xiaocong, Xu, Hua, Wu, Fengyi, Xu, Yu, Xu, Fang, Bi, GuoQian, Peng, Guangdun, Zhou, Kuikui, Zhu, Yingjie. Distinct reward processing by subregions of the nucleus accumbens. CELL REPORTS[J]. 2023, 第 11 作者42(2): http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112069.
[8] Shi, DongQing, Xu, Fang, Bi, GuoQiang, Lau, PakMing. Conserved Spatiotemporal Dynamics with Millisecond Precision During Reverberatory Activity in a Self-organized Neuronal Network. NEUROSCIENCE BULLETIN. 2023, 第 2 作者39(5): 808-812, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10170005/.
[9] Shi, Wantong, Xue, Man, Wu, Fengyi, Fan, Kexin, Chen, QiYu, Xu, Fang, Li, XuHui, Bi, GuoQiang, Lu, JingShan, Zhuo, Min. Whole-brain mapping of efferent projections of the anterior cingulate cortex in adult male mice. MOLECULAR PAIN[J]. 2022, 第 6 作者18: http://dx.doi.org/10.1177/17448069221094529.
[10] Shen, Yan, Ding, LuFeng, Yang, ChaoYu, Xu, Fang, Lau, PakMing, Bi, GuoQiang. Mapping big brains at subcellular resolution in the era of big data in zoology. ZOOLOGICAL RESEARCH[J]. 2022, 第 4 作者43(4): 597-599, http://dx.doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2022.138.
[11] Qu, Lei, Li, Yuanyuan, Xie, Peng, Liu, Lijuan, Wang, Yimin, Wu, Jun, Liu, Yu, Wang, Tao, Li, Longfei, Guo, Kaixuan, Wan, Wan, Ouyang, Lei, Xiong, Feng, Kolstad, Anna C, Wu, Zhuhao, Xu, Fang, Zheng, Yefeng, Gong, Hui, Luo, Qingming, Bi, Guoqiang, Dong, Hongwei, Hawrylycz, Michael, Zeng, Hongkui, Peng, Hanchuan. Cross-modal coherent registration of whole mouse brains. NATURE METHODS[J]. 2022, 第 16 作者19(1): 111-+, http://dx.doi.org/10.1038/s41592-021-01334-w.
[12] Xue, Man, Shi, WanTong, Zhou, SiBo, Li, YaNan, Wu, FengYi, Chen, QiYu, Liu, RenHao, Zhou, ZhaoXiang, Zhang, YuXiang, Chen, YuXin, Xu, Fang, Bi, GuoQiang, Li, XuHui, Lu, JingShan, Zhuo, Min. Mapping thalamic-anterior cingulate monosynaptic inputs in adult mice. MOLECULAR PAIN[J]. 2022, 第 11 作者18: http://dx.doi.org/10.1177/17448069221087034.
[13] Xu, Fang, Shen, Yan, Ding, Lufeng, Yang, ChaoYu, Tan, Heng, Wang, Hao, Zhu, Qingyuan, Xu, Rui, Wu, Fengyi, Xiao, Yanyang, Xu, Cheng, Li, Qianwei, Su, Peng, Zhang, Li I, Dong, HongWei, Desimone, Robert, Xu, Fuqiang, Hu, Xintian, Lau, PakMing, Bi, GuoQiang. High-throughput mapping of a whole rhesus monkey brain at micrometer resolution. NATURE BIOTECHNOLOGY[J]. 2021, 第 1 作者39(12): 1521-+, http://dx.doi.org/10.1038/s41587-021-00986-5.
[14] Hao Wang, Qingyuan Zhu, Lufeng Ding, Yan Shen, ChaoYu Yang, Fang Xu, Chang Shu, Yujie Guo, Zhiwei Xiong, Qinghong Shan, Fan Jia, Peng Su, QianRu Yang, Bing Li, Yuxiao Cheng, Xiaobin He, Xi Chen, Feng Wu, JiangNing Zhou, Fuqiang Xu, Hua Han, PakMing Lau, GuoQiang Bi. Scalable volumetric imaging for ultrahigh-speed brain mapping at synaptic resolution. National Science Review[J]. 2019, 第 6 作者6(5): 982-992, https://www.sciengine.com/doi/10.1093/nsr/nwz053.
[15] Xu, ZhiQin John, Xu, Fang, Bi, Guoqiang, Zhou, Douglas, Cai, David. A cautionary tale of entropic criteria in assessing the validity of the maximum entropy principle. EPL[J]. 2019, 第 2 作者126(3): https://www.webofscience.com/wos/woscc/full-record/WOS:000472101200002.
[16] Shen, Xu, Tian, Xinmei, Liu, Tongliang, Xu, Fang, Tao, Dacheng. Continuous Dropout. IEEE TRANSACTIONS ON NEURAL NETWORKS AND LEARNING SYSTEMS[J]. 2018, 第 4 作者29(9): 3926-3937, http://dx.doi.org/10.1109/TNNLS.2017.2750679.
[17] Xu, Fang, Shi, DongQing, Lau, PakMing, Lin, Michael Z, Bi, GuoQiang. Excitation wavelength optimization improves photostability of ASAP-family GEVIs. MOLECULAR BRAIN[J]. 2018, 第 1 作者11(1): https://doaj.org/article/44425dfbf46344dabc5b088530ca9142.
[18] Gerkin, Richard C, Nauen, David W, Xu, Fang, Bi, GuoQiang. Homeostatic regulation of spontaneous and evoked synaptic transmission in two steps. MOLECULAR BRAIN[J]. 2013, 第 3 作者6(1): 38-38, http://dx.doi.org/10.1186/1756-6606-6-38.