开展微生物细胞壁与胞外多糖的合成机制及其生物学功能研究，研究领域涉及多糖生物合成途径的功能基因组学、分子生物学、微生物生理与生化。主要研究内容为：

Ø  病原真菌细胞壁合成机制及其在感染免疫中的作用。

Ø  病原细菌胞外多糖合成机制及其在感染免疫中的作用。

Ø  真菌糖蛋白表达体系的构建。

Ø  古菌细胞表面糖链的合成与功能。

2021年拟招博士生1名。

071010-生物化学与分子生物学
071005-微生物学

蛋白质翻译后修饰与微生物生长,病原微生物功能糖组学与感染机制
微生物生理与生化

1990-10--1993-07   中国科学院北京研究生院   理学博士
1987-09--1990-07   复旦大学研究生院   理学硕士
1983-09--1987-07   复旦大学生物系微生物专业   学士

1996-1997年： 美国University of Arkansas for Medical Sciences生物化学与分子生物学系，博士后。 

工作经历：

1993.09—1995.12：中国科学院微生物研究所，助理研究员

1996.01—1997.04：美国阿肯色医科大学生物化学与分子生物学系，博士后

1997.04—1999.10：中国科学院微生物研究所，副研究员

1999.11—2016.11：中国科学院微生物研究所研究员、博士生导师；中国科学院大学岗位教授（2015.10-2018.10）

2016.12—2020.01：广西科学院研究员，中国科学院微生物研究所兼职研究员（2017.03—2020.01），广西大学兼职教授（2016.09—2019.07），广西八桂学者（2017.01-2021.12）

2020.02—至今：    中国科学院微生物研究所研究员、博士生导师，中国科学院大学岗位教授（2020.01-至今），广西八桂学者（2017.01-2021.12）

 

任职经历：

1997.09—1998.07：中国科学院微生物研究所酶学研究室副主任

1999.02—1999.12：中国科学院微生物研究所所长助理

2001.01—2008.07：微生物资源前期开发国家重点实验室副主任

2001.05—2005.12：中科院微生物研究所第八届党委委员

2005.12—2008.06：中科院微生物研究所第九届党委委员、第五届纪委委员

2008.06—2014.04：中科院微生物研究所第十届党委委员，第七届职代会/工会主席（2008.11—2014.08），真菌室副主任（2008.08—2012.10）

2014.04—2016.11：中科院微生物研究所第十一届党委委员，第八届职代会/工会主席（2014.08—2016.11）

2015.12—2016.09：广西科学院党组成员、副院长（挂任）

2016.09—2020.01：中共广西壮族自治区第十一届党委候补委员（2016.11—2020.01），广西科学院党组成员（2016.08—2020.01）、院长 

 

学术兼职：

历任中国微生物学会常务理事（2006.10—2021.10）、酶工程专业委员会副主任（1997.10—2006.10）、酶工程专业委员会主任（2006.10—2021.10），中国生物工程学会副理事长（2011.11—2015.11）、理事（2015.11—2020.11）及糖生物工程专业委员会主任（2003.10—2015.08），中国生物化学学会理事及复合糖专业委员会副主任（2006.08—2020.08），中国科协全国酶工程首席传播专家（2013.12—2016.12，2017.08—2020.08）。

现任亚洲糖生物学与糖工程联盟执委（2009.11—至今）、中国化学会理事及糖化学专业委员会副主任、中国菌物学会理事、中国微生物学会真菌学专业委员会委员，中国微生物学会理事会顾问（2021.10-2026.10）；《微生物学通报》副主编（2001.10—2026.10）、《生物工程学报》编委（2012.10—2022.10）、《菌物学报》编委。

 

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（^#并列第一作者；* 通讯作者） 

（1） 糖生物工程, Glycobiotechnology, 化学工业出版社, 2012-06, 第 2 作者

研究组长期从事微生物细胞壁合成机制及其生物学功能研究，已建立糖链结构分析、蛋白质与多糖的生化、细胞生物学、蛋白质组学、遗传操作系统及动物感染模型等研究技术和实验体系。对病原真菌（烟曲霉、尖孢镰刀菌）细胞壁糖蛋白与多糖、病原细菌（大肠杆菌、猪链球菌、肺炎链球菌）胞外多糖及古菌（嗜盐古菌）细胞表面糖链的结构、生物合成途径及功能开展了系统研究，近年来还开展里氏木霉、毕赤酵母糖蛋白表达的研究。研究成果已在本领域国内外核心期刊物发表研究论文90余篇、特邀综述14篇，获专利授权9项。

一、真菌细胞壁合成及其在感染中的作用

真菌细胞壁由多糖和糖蛋白组成，是真菌特有的细胞结构，不仅是保护真菌细胞的物理屏障，也是病原真菌与宿主直接接触的细胞结构，并且不存在于哺乳动物细胞中，因此细胞壁是诊断、治疗真菌感染的理想靶点。本研究组对病害真菌细胞壁合成机制及其功能进行了系统研究，取得的主要进展如下。

       1. 烟曲霉细胞壁糖蛋白与多糖的合成及其对感染的影响

烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是引起侵袭性曲霉病的主要病原真菌。侵袭性曲霉病的死亡率为85%左右；即使在用药的情况下，死亡率仍高达50%，死亡率高的原因是缺乏快速准确的诊断方法和可用药物有限。因此，迫切需要寻找新的诊断和治疗方法。为此美国FDA出台相关政策允许抗真菌感染新药的市场专营权延长5年，并将抗真菌药物列为“孤儿状态”，降低临床试验的限制，以鼓励抗真菌药物的研发。

为揭示烟曲霉细胞壁的合成机制，我们解析了烟曲霉糖蛋白的N-糖链和O-糖链结构，并应用生物信息学和蛋白质组分析，推测出烟曲霉蛋白质糖基化修饰（包括N-糖基化、O-糖基化和GPI修饰）的生物合成途径。在此基础上，通过遗传与生化分析对细胞壁糖蛋白与多糖合成的前体进行了研究，证明甘露糖（Man）和N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）合成途径中的pmi1、srb1、uap1和ugm1等基因是细胞壁合成所必需的基因；当这些基因缺陷时，烟曲霉表现除细胞壁缺陷、细胞死亡、形态发生与极性生长异常等表型。说明这些基因所编码的蛋白有可能成为新药研发的靶分子。发现与蛋白质N-糖基化修饰及降解相关的基因stt3、cwh41、msdS和ams1均与细胞壁合成、极性生长密切相关，并阐明了其分子机制。对蛋白质O-糖基化修饰相关的pmt1、pmt2和pmt4的研究表明，O-糖基化也与烟曲霉细胞壁合成、温度耐受性和细胞极性生长相关，不同的pmt基因缺陷所引起的表型不同，通过糖蛋白组学研究证明，不同表型是由于不同Pmt蛋白所修饰的底物不同。

除N-和O-糖基化修饰外，烟曲霉细胞壁糖蛋白还有GPI修饰。我们发现烟曲霉GPI修饰缺陷时，细胞死亡增加、细胞壁发生缺陷、毒力下降。进一步通过遗传、生化和组学的方法，证明GPI修饰的缺陷使烟曲霉GPI蛋白的前体在ER内积累，引起ER-stress和磷酸肌醇信号通路的激活，导致钙离子信号通路上调，引发细胞自噬和坏死性凋亡。揭示了GPI修饰缺陷导致的细胞死亡机制，证明GPI修饰是烟曲霉细胞壁合成和毒力所必须的翻译后修饰。

对烟曲霉细胞壁糖蛋白合成机制的研究证明，Gel1、Gel2、Gel4和Ecm33为定位于细胞膜的GPI蛋白，其中负责细胞壁多糖合成的葡聚糖转移酶Gel1和Gel2的折叠需要糖基化修饰，当糖基化加工被阻断后，Gel1和Gel2不能正确折叠，导致细胞壁合成缺陷和极性生长异常。特异定位于细胞壁的GPI蛋白Mp1，是在甘露糖基转移酶Mnn9的作用下，引发O-糖链延伸，延伸而成的甘露聚糖与细胞壁葡聚糖共价交联，是Mp1定位于细胞壁。Mp1的成熟、分泌及细胞壁定位受GPI-糖链修饰的调控，当GPI-糖链修饰受阻时，Mp1不能定位于细胞壁，同时突变株细胞壁组分变化，表现除极性生长异常和细胞自噬等表型；在小鼠模型和天然免疫细胞中黏附增加，引起更严重的炎症反应，并能抵抗天然免疫细胞的杀伤。这些研究结果说明GPI修饰在烟曲霉细胞壁的结构、毒力和在宿主中的免疫应答中发挥重要作用（图1）。

图1. 烟曲霉细胞壁合成机制的模型。烟曲霉中负责细胞壁合成的葡聚糖转移酶Gel1和Gel2及细胞壁蛋白Mp1均为GPI蛋白。（1）在ER中N-糖基化修饰保证Gel1和Gel2的正确折叠，经GPI修饰后运输到细胞膜进行细胞壁的合成。（2）合成GPI蛋白时，GPI-糖链的Man2残基由Gpi7催化进行磷酸乙醇胺（EtNP）修饰后成为成熟的GPI；蛋白质C-端与成熟GPI连接后，由Ted1水解释放Man2上的EtNP，然后被p24识别、分拣进COP II囊泡。Man2残基的EtNP修饰缺陷时，Mp1不能被定位于细胞壁。（3）GPI蛋白由COP II囊泡运送到高尔基体后，由于葡聚糖转移酶Gel1和Gel2的蛋白C-端与GPI锚连接的第1或第2位为碱性氨基酸，可特异地在细胞膜上表达，参与细胞壁的合成。（4）细胞壁糖蛋白Mp1在Mnn9的作用下，其O-糖链延伸形成甘露聚糖，并且其蛋白质部分与GPI分离后进入细胞壁，通过O-连接甘露聚糖与细胞壁葡聚糖共价交联而定位于细胞壁。（5）在ER中Emp47凝集素负责将N-糖基化修饰的分泌蛋白分拣进COP II，并运送至高尔基体，保证糖蛋白的胞内运输与分泌。（6）高尔基体中的Vip36凝集素可将从ER泄漏的分子伴侣等分拣进COP I囊泡，并反运回ER，从而维持蛋白质合成机器与ER的稳态。

 

       2. 尖孢镰刀菌细胞壁的合成及其对毒力的影响

尖胞镰刀菌（Fusarium oxysporum）是引起多种农作物枯萎病的病害真菌。我们对尖胞镰刀菌细胞壁糖蛋白与多糖的研究表明，由Pmt1、Pmt2和Pmt4负责蛋白质的O-糖基化修饰，虽然3个蛋白的功能不同，但都与尖孢镰刀菌的毒力相关。对细胞壁多糖组分呋喃半乳糖糖链合成相关的基因ugmA、ugmB和gfsA的研究发现，呋喃半乳聚糖是尖胞镰刀菌毒力所需的细胞壁组分。由于pmts、ugmA、ugmB和gfsA基因均不存在于植物中，因此它们是抗枯萎病药物研发的理想靶点。

 

二、病原细菌胞外多糖合成机制及其在感染与免疫中的作用

胞外多糖与病原细菌的毒力、免疫应答和耐药性密切相关。早期我们对新生儿脑膜炎的致病菌E. coli K1和2型猪链球菌（SS2）的荚膜多糖合成机制进行了研究，发现合成其荚膜多糖的关键酶NeuA是一个具有CMP-唾液酸合成酶和乙酰水解酶活性的双功能蛋白，并揭示了E. coli K1和SS2调控其荚膜唾液酸O-乙酰化修饰的机制。进一步我们证明荚膜唾液酸的O-乙酰化修饰可使大肠杆菌逃避Siglec介导的天然免疫，研究结果深化了对脑膜炎致病机制的理解，为脑膜炎感染的防治提供了新的思路和靶点。

近年来，研究组还开展了肺炎链球菌胞外多糖合成机制的研究，鉴定了多个决定肺炎链球菌血清型的基因，为新疫苗的研发奠定了科学基础。

 

三、真菌糖蛋白表达体系的研究

里氏木霉（Trichoderma reesei）是一种重要的工业生产用真菌，被美国FDA列为GRAS（Generally Regarded As Safe）微生物。虽然里氏木霉在每升发酵液中可产生高达40克的分泌蛋白，但在表达异源蛋白时产量却不高。我们通过遗传、生化和糖蛋白组分析对里氏木霉开展研究，发现蛋白质O-糖基化修饰与蛋白质折叠、细胞壁合成等密切相关，改变其O-糖基化修饰途径可显著提高分泌糖蛋白的表达水平，是提高里氏木霉蛋白分泌表达的一个新策略。

近期我们的工作还包括对毕氏酵母的糖基化修饰途径进行人源化改造，为大规模、低成本的糖蛋白药物、抗体生产提供底盘细胞。

 

四、古菌细胞表面糖链的合成机制及其功能

蛋白质的糖基化修饰不仅存在于真核生物中，而且也存在于细菌和古菌中。古菌的S-层蛋白相当与细菌的细胞壁，虽然这些S-层蛋白是糖蛋白，但目前对古菌蛋白质糖基化的了解还非常有限。研究古菌蛋白质糖基化将有助于我们从进化的角度去揭示蛋白质翻译后修饰的功能、发掘可用于合成生物学的糖酶资源。我们对嗜盐古菌西班牙盐盒菌的蛋白质糖基化进行了系统研究，解析了该菌的S-层蛋白糖基化修饰的结构特征和合成途径，鉴定了多个与S-层蛋白糖基化修饰和胞外多糖合成相关的关键基因，证明S-层蛋白糖基化修饰和胞外多糖都与西班牙盐盒菌对极端环境的适应性相关。另外我们还发现了1个新型翻转酶，实现了该领域的一个重要突破（图2）。

图 2. 西班牙盐盒的N-和O-糖基化途径。西班牙盐盒菌的S-层蛋白被N-连接的Glcα-(1, 2)-[QuiNSβ-(1, 6)-]Gal和O-连接的Glcα-(1, 4)-Gal修饰。S-层蛋白的N-和O-糖基化修饰均发生在细胞膜的外表面，以Dol-P连接的糖为供体。Glc-DolP和Gal-DolP先在细胞膜的胞浆面合成，然后由Agl23将Glc-DolP和Gal-DolP翻转到细胞膜的外表面。虽然N-和O-糖链均含有Glc-Gal二糖，但它们的连接方式和合成途径不同。N-糖链的合成是由Agl22催化先合成Glcα-(1, 2)-Gal-DolP前体，然后在AglB的催化下将该前体二糖转移到S-层蛋白上；最后由一个未知的酶将QuiNS-DolP中的QuiNS转移到N-连接二糖上。O-连接的Glcα-(1, 4)-Gal二糖的合成是以Gal-DolP和Glc-DolP供体，顺序添加到S-层蛋白上，催化O-糖基化修饰的酶还未被鉴定。

 

     

（ 1 ） 烟曲霉生长发育相关重要功能蛋白的糖基化修饰与调控, 主持, 国家级, 2011-01--2014-12
（ 2 ） 条件致病真菌烟曲霉的糖组学研究, 主持, 国家级, 2010-01--2012-12
（ 3 ） 极端环境微生物生命特征及环境适应机理, 参与, 国家级, 2010-01--2012-12
（ 4 ） 细菌表面多糖的合成与功能, 参与, 国家级, 2006-07--2011-12
（ 5 ） 丝状真菌里氏木霉、尖孢镰刀菌及烟曲霉的比较糖组学研究, 主持, 国家级, 2014-01--2018-12
（ 6 ） 荚膜唾液酸及其O-乙酰化修饰在细菌性脑膜炎感染中的作, 主持, 国家级, 2013-01--2016-12
（ 7 ） 基因组学比较分析构建乙醇发酵高产酿酒酵母菌株, 主持, 国家级, 2013-01--2015-12
（ 8 ） 西班牙嗜盒菌蛋白质糖基化：研究古菌蛋白质翻译后修饰的新模式系统, 主持, 国家级, 2017-01--2019-12
（ 9 ） GPI锚定蛋白的运输与细胞极性生长机制研究, 主持, 国家级, 2017-01--2021-12

（1）Cell wall mannan synthesis and its function in Aspergillus fumigatus   Du, T., Ouyang, H., Voglmeir, J., Wilson B.H. I., Jin, C.   2019-12-06
（2）尖孢镰刀菌O-甘露糖基化修饰的研究   2019年全国糖生物工程会议   22) 金城，许跃强，周 慧，赵光亚，杨静华，罗元明，孙树涛，王仲孚，李少杰   2019-05-11
（3）Function of glycosylphosphatidylinostiol (GPI) anchoring in protein sorting and cell wall synthesis in Aspergillus fumigatus   Cheng Jin   2018-06-20
（4）嗜盐古菌西班牙盐盒菌表层蛋白糖基化修饰   2016年全国糖生物学会   2016-08-05
（5）Genetic and structural validation of enyzmes required for activation of UDP-GlcNAc in Aspergillus fumigatus as potential antifungal targets   Jin, C.   2013-10-16
（6）Transcriptome and biochemical analysis reveals that suppression of GPI-anchor synthesis leads to autophagy and necroptosis in Aspergillus fumigatus.    Cheng Jin   2013-06-25
（7）Synthesis and regulation of capsular sialic acid in E. coli and Streptococcus suis.   Cheng Jin   2012-05-28
（8）Glycosylation and its function in Aspergillus fumigatus   金城   2011-11-10
（9）Synthesis and regulation of capsular sialic acid in E. coli and Streptococcus suis serotype 2   金城   2011-10-27
（10）蛋白质糖基化修饰的功能研究   2010年北京生物化学与分子生物学会年会   金城   2010-12-04
（11）真菌糖生物学——揭示糖链复杂功能的突破口？   2010年全国糖生物学学术会议   金城   2010-08-10
（12）烟曲霉的发病机制——毒力因子与抗真菌药物靶点   首届曲霉与曲霉病新进展高峰论坛   金城   2010-07-16
（13）Bi-functional NeuA protein from Streptocossus suis.   金城   2009-12-02
（14）Functional analysis of glycosylation in filamentous fungus Aspergillus fumigatus.   第七屆海峽兩岸真菌學學術研討會   金城   2009-11-13
（15）Glycosylation is required for cell wall biogenesis and morphogenesis in opportunistic fungus Aspergillus fumigatus.   金城   2009-10-28
（16）Glycosidase and glycosyltransferase in fungus Aspergillus fumigatus.   金城   2009-05-29
（17）Glycosidase and glycosyltransferase in fungus Aspergillus fumigatus. Commemorative Symposium on Enzyme Engineering   金城   2008-11-13
（18）Mutation of Trp137 to glutamate completely removes transglycosyl activity associated with the Aspergillus fumigatus AfChiB1.   金城   2008-11-02

       与奥地利维也纳BOKU大学Iain Wilson教授、法国巴斯德研究所Jean Latge教授、苏格兰Dundee大学Daan van Aalten教授以及德国感染病与动物传染病研究所Frank Ebel教授的研究小组建立了合作关系，在结构生物学与抑制剂设计、突变株表型与糖组学分析、传染与免疫等方面开展合作研究，其中与Iain Wilson教授合作获中-奥合作基金资助（2010-2012）及国家自然科学基金国际合作重大项目资助(2014-2018)。

已指导学生

张蕾  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

胡红焱  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

刘广超  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

李雁洁  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

李红  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

蒋鹤春  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

向四海  硕士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

王颖  硕士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

陈晓敏  硕士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

欧阳浩淼  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

吕洋  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

房文霞  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

宋丽丽  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

李开  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

丁卫平  硕士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

阎江洪  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

苏建臣  硕士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

杜婷  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

谢贻  硕士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

赵婉  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

王婧阳  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

卢化  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

代剑波  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

解明明  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

马玮  硕士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

高琳璐  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

王梦楠  硕士研究生  085238-生物工程  

赵光亚  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

张秀梅  硕士研究生  085238-生物工程  

裴彩霞  硕士研究生  085238-生物工程  

许跃强  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

现指导学生

郝金斌  博士研究生  071010-生物化学与分子生物学  

高级微生物生理与生化
高级微生物生理生化
微生物生理与生化
微生物学系列讲座

（1） 中国微生物学会优秀学会工作者, 一等奖, 其他, 2021
（2） 全国优秀科技工作者, 一等奖, 国家级, 2012
（3） 国务院政府特殊津贴, 特等奖, 国家级, 1998
（4） “百千万工程”国家级人选, 一等奖, 国家级, 1998

[1] 杨静华, 周慧, 金城. 一株荚膜多聚唾液酸高度O-乙酰化修饰的大肠杆菌及其应用. CN: CN112375707A, 2021-02-19.

[2] 吕洋, 金城. 一种多糖及其制备方法. CN: CN107034254B, 2020-08-14.

[3] 吕洋, 金城. 基因HAH_1662在制备多糖中的应用. CN: CN107163110B, 2020-02-14.

[4] 吕洋, 金城. 基因HAH_1667在制备多糖中的应用. CN: CN107056900B, 2019-11-01.

[5] 王梦楠, 杨静华, 陶勇, 金城. 一种产唾液酸乳糖大肠杆菌工程菌株的构建方法. 中国: CN107904253A, 2018-04-13.

[6] 金城, 欧阳浩淼, 陈晓敏. 一种曲霉表达载体及其应用. 中国: CN101760471A, 2010.06.30.

[7] 金城, 欧阳浩淼, 陈晓敏. 将蛋白定位于细胞膜的多肽及其应用. 中国: CN101759783A, 2010-06-30.

[8] 金城, 欧阳浩淼, 陈晓敏. 将蛋白定位于细胞壁的多肽及其应用. 中国: CN101759784A, 2010-06-30.

[9] 金城, 欧阳浩淼, 陈晓敏. 将蛋白定位于细胞膜和/或细胞壁的多肽及其应用. 中国: CN101759782A, 2010-06-30.

[10] 金城, 夏国庆, 李玉德, 贾新成, 杨寿钧, 张树政. 由烟曲霉产生的一种新的几丁质酶. 中国: CN1269405, 2000-10-11.